Al liceo scopre la passione per la recitazione e decide di studiare per diventare attrice.
Si laurea nel 1969 alla Southern Methodist University e inizia a lavorare in teatro.
I primi lavori arrivano grazie alla TV, con The Doctors (1963) e La valle dei pini (1970).
L’esordio sul grande schermo risale al 1971 con il film Taking Off, al quale sarebbe seguito un gran numero di successi: Jimmy Dean, Jimmy Dean, Due come noi, Pomodori verdi fritti (alla fermata del treno), Ombre e nebbia, Misery non deve morire, L’ultima eclissi, Titanic, I colori della vittoria, A Civil Action, A proposito di Schmidt, La tela di Carlotta, Revolutionary Road, Midnight in Paris e molti altri.
Nel 1991 vince un Oscar e un Golden Globe per la sua interpretazione in Misery non deve morire, uno dei suoi film più famosi.
Al contrario di molti suoi colleghi, non disdegna il piccolo schermo e lavora molto spesso per la TV.
Compare, fra le altre, nelle serie A cuore aperto, Una famiglia del terzo tipo, Six Feet Under, The Office, Harry’s Law e American Horror Story, in cui ricopre diversi ruoli nelle diverse stagioni della serie di Ryan Murphy.
Il suo ruolo preferito è quello di Dolores Claiborne nel film L’ultima eclissi.
Con l’Oscar per Misery non deve morire è stata la prima donna a vincere il prestigioso premio per un film nella categoria horror/thriller.
Ha donato un milione di dollari al fondo per le vittime dell’uragano Katrina.
Ha combattuto il cancro due volte, ammalandosi per la prima volta nel 2003 e poi nel 2012.
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